Biomedizin und Biologika sind seit Jahrzehnten ein fester Bestandteil unseres Lebens. Ihre ständige Weiterentwicklung führt dazu, dass Biologika die Medizin revolutionieren.

Behandlung mit Biologika – Gezielte Bekämpfung schwerer Krankheiten

Biomedizin und Biologika sind seit Jahrzehnten ein fester Bestandteil unseres Lebens. Ihre ständige Weiterentwicklung führt dazu, dass Biologika die Medizin revolutionieren. Im Jahr 2018 machten sie in Deutschland bereits 27 Prozent des Pharmamarktes von 11,4 Milliarden Euro aus, und der Trend beschleunigt sich weiter.

Neue biologische Therapien haben die Krebsbehandlung stark verändert und geben vielen Patienten Hoffnung, für deren Krankheiten es bisher keine wirksamen Behandlungsmöglichkeiten gab. Die Fortschritte sind überzeugend: Nehmen wir zum Beispiel Brustkrebs, die durchschnittliche Fünf-Jahres-Überlebensrate liegt bei 90 Prozent, im Vergleich zu 75 Prozent bei Frauen, die Mitte der 70er Jahre diagnostiziert wurden. Die durchschnittliche 10-Jahres-Überlebensrate liegt dank Prävention und neuer biologischer Therapien bei 83 Prozent.

Was sind Biologika?

Biologika - wie Antikörper, Proteine oder Enzyme - sind große Moleküle, oft 200 bis 1.000-mal so groß wie "klassische" kleine Moleküle in chemisch hergestellten Medikamenten. Sie treten in der Natur auf oder werden von Wissenschaftlern entwickelt. Hergestellt werden können sie nur aus lebenden Zellen und zwar in einem Fermentationsprozess, der dem Brauen von Bier ähnelt. Sie werden größtenteils in Impfstoffen und zur Herstellung von Insulin eingesetzt und verbessern seit den 90er Jahren das Leben von Menschen mit Diabetes erheblich. Auch bei Menschen mit seltenen genetischen Erkrankungen kommen Biologika dank der von Sanofi Genzyme Anfang der 80er Jahre entwickelten wegweisenden Enzymersatztherapie zum Einsatz.

Dabei werden für Insulin und Substitutionsbehandlungen bei seltenen Krankheiten der Mangel an Proteinen ausgeglichen, indem eine Replik erstellt wird, die mit dem menschlichen Protein nahezu identisch ist.

Neue biologische Therapien haben zudem nicht nur die Krebsbehandlung vorangetrieben, sondern gewinnen auch als fortschrittliche Behandlungen für andere schwere Krankheiten wie Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, rheumatoide Arthritis (RA) und andere Autoimmunerkrankungen zunehmend an Bedeutung. Biologics machen heute die Hälfte der Arzneimittel des Unternehmens Sanofi aus.

Industrielle Kompetenz ist entscheidend

Alle Bemühungen und Fortschritte der Forschung wären vergeblich, wenn das Medikament aufgrund von Schwierigkeiten bei der Herstellung nicht verfügbar wäre. Die Herstellung von Biologika ist ein komplexer Prozess, da bereits geringe Veränderungen der Bedingungen des Zellwachstums zu Unterschieden im Endprodukt führen können, die sich auf die Produktsicherheit und Wirksamkeit auswirken. Daher sind ein fundiertes Fachwissen und das tiefgreifende Verständnis für Biologie und Biotechnik, Gerätedesign, Zellgenetik und Zellkulturtechnologie der Schlüssel für ein erfolgreiches Design und die Herstellung von Biologika.

Für Biologika gilt: "Der Prozess bestimmt das Produkt", denn der Prozess, der von Anfang an mit einer Zelllinie (eine einzelne Zelle - Mensch, Tier oder Pflanze -,  die im Labor kontinuierlich wächst und in der Forschung eingesetzt wird) definiert wird, wird während des gesamten Produktionszyklus beibehalten. Die Vermehrung von Zellen - den lebenden Organismen, die die Antikörper produzieren - kann durch geringste Schwankungen wie Veränderungen der Außentemperatur, des Salzgehaltes oder der pH-Konzentration beeinflusst werden. Die Umgebung muss konstant sein, und das Profil wird ständig überwacht, was aktuell ein Eingreifen des Menschen erfordert.

In Sanofis Fabriken der Zukunft werden diese menschlichen Eingriffe jedoch extrem begrenzt sein. Modernste digitale Techniken werden alle Phasen der Herstellung kontrollieren, um Abweichungen vorherzusagen oder zu vermeiden und so die Leistung und Qualität biologischer Arzneimittel zu verbessern.

Biocampus in Frankfurt

Auch Sanofi in Deutschland entwickelt sich stetig weiter: Am Standort Frankfurt ist neben der langjährigen Kernkompetenz Diabetes auch ein voll integrierter BioCampus entstanden. Dass die Biologika in ihrer Herstellung deutlich komplexer sind, spiegelt sich auch in der gesamten Wertschöpfungskette, von der Forschung und Entwicklung bis hin zur Produktion und Fertigung wider. Neue Roboteranlagen und digitale Tools am BioCampus in Frankfurt Höchst machen es möglich, bis zu 10.000 aussichtsreiche Kandidaten parallel zu testen. Dadurch erhöhen sich die Erfolgschancen, einen geeigneten Wirkstoff zu finden. Außerdem kann die Künstliche Intelligenz aus den großen Datensätzen lernen, um zukünftig noch besser und schneller neue Wirkstoffe abzuleiten.

Auch der Entwicklungs- und Herstellungsprozess für diese Medikamente benötigt eine breite Fachkenntnis und die passende Infrastruktur. Am BioCampus in Frankfurt kann Sanofi innerhalb einer Anlage sowohl Biologika für die klinische Entwicklung als auch nach der Zulassung für den Markt produzieren – ein einzigartiger Standortvorteil.

An welchen Arten von Biologika forscht Sanofi in Deutschland?

Bakterien

Auch bei den Bakterien gibt es einen Spitzenreiter in Fragen der Biotechnologie: gentechnisch veränderte Escherichia coli-Bakterien. Auch bei den Bakterien gibt es einen Spitzenreiter in Fragen der Biotechnologie: gentechnisch veränderte Escherichia coli-Bakterien. Dieses Bakterium ist sozusagen eines der Haustiere der Molekularbiologen – gut erforscht, arbeitsam, robust. Bakterien sind deshalb für die Gentechnik so interessant, weil ein Teil ihrer Erbinformation, die DNA, nicht in Chromosomen vorliegt, sondern außerhalb der Chromosomen in Form von Ringen, den sogenannten Plasmiden. Escherichia-coli-Bakterium Diese Plasmide können von Bakterium zu Bakterium übertragen werden. Mit Hilfe von Enzymen kann man nun die Plasmide verändern und bestimmte Erbinformationen in das Bakterium einschleusen. Vermehrt es sich dann, wird auch die neu eingefügte DNA vervielfältigt, das Gen wird „kloniert“ und das Bakterium kann entsprechend der zusätzlichen Erbinformation beispielsweise humane Proteine herstellen.

Zellen

Bei den Zellen verwendet man vorwiegend Säugetierzellen. Aber warum eigentlich?Nun zu den Zellen – hier verwendet man vorwiegend Säugetierzellen. Aber warum eigentlich? Der Hintergrund: Viele humane Proteine sind glykosyliert, was bedeutet, dass zusätzlich Zuckerketten angehängt sind. Zu dieser Glykosylierung sind aber gentechnisch modifizierte Bakterien nicht in der Lage. Gentechnisch veränderte Hefen können das zwar, aber die Glykosylierungsmuster der Proteine sind nicht mit denen von Säugerzellen identisch. Deshalb also Säugetierzellen. Die sind allerdings wesentlich empfindlicher als Bakterien oder Hefen – der Produktionsprozess ist deutlich aufwändiger und teurer, die Zellen wachsen langsam und liefern im Vergleich zu Mikroorganismen nur geringe Ausbeuten. Die weltweit am meisten verwendete Zelllinie sind die sogenannten CHO-Zellen. Diese Abkürzung steht für Chinese Hamster Ovary, also für Zellen aus den Eierstöcken des Chinesischen Zwerghamsters. Nicht zuletzt gibt es auch gentechnisch veränderte Tiere, die Biologics herstellen. So wird aus der Milch transgener Ziegen ein gerinnungshemmendes Medikament, und aus der Milch transgener Kaninchen ein Medikament gegen das Hereditäre Angioödem (HAE), einer schwerwiegenden seltenen Erbkrankheit, hergestellt. Erkrankungen, die unter anderem durch mit Hilfe der Gentechnik hergestellter Medikamente behandelt werden, sind vor allem: Diabetes, Multiple Sklerose, Rheuma, verschiedene Autoimmunkrankheiten, Osteoporose, Leukämie und andere Krebserkrankungen, angeborene Stoffwechsel- und Gerinnungsstörungen. Auch verschiedene Impfstoffe werden mit Hilfe gentechnisch veränderter Zellen hergestellt. Dazu gehören Impfstoffe gegen Hepatitis B, Gebärmutterhalskrebs, Tetanus, Diphtherie, Hirnhautentzündungen, Cholera und Grippe.

Antikörper

Antikörper, auch Immunglobuline genannt, sind Eiweißstoffe. Unser Körper produziert etwa 100 Millionen unterschiedliche Typen davon.Antikörper, auch Immunglobuline genannt, sind Eiweißstoffe. Unser Körper produziert etwa 100 Millionen unterschiedliche Typen davon. Aufgebaut aus vier Proteinketten mit insgesamt über 20.000 Atomen, sind sie eine mächtige Waffe, die der Körper gegen Krankheitserreger zu bieten hat.

Antikörper erkennen körperfremde und gegebenenfalls auch geschädigte körpereigene Strukturen als sogenannte Antigene, an denen sie sich festheften und sie so markieren. Andere Bestandteile der Immunabwehr können diese markierten Strukturen dann abbauen.

Dabei wirken monoklonale Antikörper unterschiedlich: So können sie zum Beispiel Tumorzellen markieren und für das körpereigene Immunsystem sichtbar machen. Oder sie fangen bestimmte Signalmoleküle ein, die für das Fortschreiten einer Erkrankung eine Rolle spielen. Werden diese Signalmoleküle von den Antikörpern „festgehalten“, lässt sich das Fortschreiten der Krankheit stoppen oder zumindest verlangsamen. Aktuelle Forschungs- und Entwicklungsarbeiten untersuchen zudem weitere Möglichkeiten, wie Antikörper zu therapeutischen Zwecken angewendet werden können.

Die Bedeutung monoklonaler Antikörper für die Therapie zahlreicher Krankheiten steigt stetig an. In den Entwicklungspipelines der Pharmafirmen sind mehrere Hundert monoklonale Antikörper. Ursprünglich vor allem in der Transplantationsmedizin und bei der Behandlung von Krebserkrankungen eingesetzt, gehören heutzutage Multiple Sklerose, rheumatoide Arthritis, allergisches Asthma oder atopische Dermatitis zu den Erkrankungen, die man mit Hilfe von Antikörpern behandelt. Dabei werden zunehmend auch multi-spezifische Antikörper entwickelt, die gleichzeitig an mehrere an einer Erkrankung beteiligte Angriffspunkte im Körper binden können. Die Hoffnung ist,  dass sich dadurch ein verbesserter Therapierfolg für die Patienten einstellt.

Nanobodies

Belgische Biologen erforschten das Immunsystem von Dromedaren aus Westafrika und publizierten 1993 eine erstaunliche Entdeckung: Die Antikörper dieser Tiere sahen gänzlich anders aus als diejenigen „normaler“ Säugetiere. Sie waren deutlich kleiner und ihnen fehlten Teile der für das Antikörper „Ypsilon“ typischen beiden „Arme“. US-amerikanische Forscher konnten vergleichbare Antikörper auch bei Haien nachweisen.

Ausgehend von diesen besonderen tierischen, einfach aufgebauten Mini-Antikörpern, lassen sich mit Hilfe molekularbiologischer Methoden noch kleinere, nur noch etwa drei Nanometer große Fragmente der einzelnen Bindungsdomänen mit voller Antigenbindungskapazität herstellen, die Nanobodies.

Diese sind deutlich kleiner, leichter, stabiler, weniger komplex und damit weitaus weniger sperrig als herkömmliche Antikörper und sie gehen meist nur eine Bindung zu ihrem Antigen ein. Damit sind sie wie geschaffen für die Herstellung neuartiger biologischer Arzneimittel, etwa für die Bindung an schwer zugänglichen Stellen von Zielmolekülen. Sie gelangen einfacher in das Gewebe und können in Zukunft hoffentlich gezielter an Krebszellen andocken und diese vernichten. Da Nanobodies außerdem recht temperaturstabil und robust sind, ergeben sich neue Möglichkeiten, Antikörper in der Therapie einzusetzen. Das macht sie zur nächsten Generation von therapeutischen Antikörpern mit einem enormen Potential zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen, Krebserkrankungen sowie seltener Erkrankungen. Ein Nanobody wurde bereits zugelassen, etliche weitere werden in klinischen Studien auf ihre Wirksamkeit getestet. Auch Sanofi ist mit seiner seit Jahren erfolgreichen Antikörperforschung an dieser Entwicklung beteiligt.

Das optimale Device zur Bereitstellung von Biologika entwickeln

Biologika sind enorm wirksame Moleküle, die es uns heute ermöglichen, Krankheiten zu behandeln, die wir bisher nicht oder nur schwer therapieren konnten. Doch ihre Größe - 200 bis 1.000 mal größer als chemische Moleküle - bedeutet, dass sie nicht als Tablette oral verabreicht werden können und Patienten mit einer chronischen Krankheit sich regelmäßig spritzen müssen. Bei Sanofi arbeitet das Device Development Team eng mit den Patienten zusammen, um ihren Input zur Gestaltung des optimalen Injektionsgeräts (Pen) zu erhalten. Um die Behandlung darüber hinaus weiter zu optimieren werden Apps entwickelt, die den Patienten per Handy informieren und in der Handhabung ihrer Medikamente unterstützen.

Auf der Suche nach neuen Wirkstoffen für Medikamente

Forschung & Entwicklung bei Sanofi in Deutschland

Unsere Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter schaffen beste Bedingungen für biomedizinische Innovationen, um Krankheiten vorzubeugen, zu behandeln und zu heilen. Wer steckt hinter den Projekten und gestaltet die zukünftigen Gesundheitslösungen für Patienten mit? Lernen Sie die Forschung & Entwicklung besser kennen.

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